Dr.Robert Kyle, pionero en el mieloma múltiple.GMSI y mieloma quiescente.

Nuevas definiciones y tratamientos de GMSI y mieloma quiescente (MMQ)

 

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El trabajo pionero del Dr. Kyle cambió la forma en que el mieloma se diagnostica y se trata. Fundó laMayo Clinic’s Myeloma, Amyloidosis and Dysproteinemia Clinic También fundó un laboratorio especial de proteínas y comenzó a recoger y registrar los datos de los pacientes con trastornos de células plasmáticas monoclonales. Ha escrito más de 1.065 artículos revisados y más de 1350 resúmenes. Recibió el Premio Memorial David A. Karnofsky de la Sociedad Americana de Oncología Clínica y el Premio Wallace H. Coulter de la Sociedad Americana de Hematología. Estos son los más altos honores otorgados por estos dos grupos y sólo dos personas han recibido ambos.

El Dr. Kyle es director y miembro del Consejo Asesor Científico de la Fundación Internacional del Mieloma. Ha sido presidente del Comité de mieloma Eastern Cooperative Oncology Group, Secretario General de la Sociedad Internacional de Hematología División Interamericana y miembro del Consejo Editorial de Leukemia. La Fundación Internacional del Mieloma ha establecido el PremioRobert A. Kyle Lifetime Achievement Award en honor al médico que más ejemplifica una  dedicación singular  y una compasión para los pacientes con mieloma y  el tratamiento de su enfermedad. Y continua su investigación en la Clínica Mayo hoy en día, incluso en la recuperación de una cirugía de rodilla, que es simplemente increíble.

Así que  Dr. Kyle, somos  muy afortunados de tenerlo con nosotros y gracias de nuevo por atendernos.

Jenny: Le entrevisté hace unos tres años y me habló de los avances del mieloma, pero usted tiene una especialidad precursora en estos trastornos , así que hoy me gustaría centrarme sólo en la gammapatia monoclonal de significado incierto (GMSI) y el mieloma múltiple quiescente  (MMQ ). Así que tal vez podría comenzar por contarnos un poco de  la historia  de cómo descubrió esto en  los años 70 y principios de los 80.

Dr. Kyle: Bueno, en realidad comienza un poco antes,  en 1964. Vi a un paciente que había sido recientemente diagnosticado con mieloma múltiple con dolor típico espalda, fracturas por compresión,  anemia, múltiples lesiones líticas, una médula ósea con más del 20%  de células plasmáticas y un gran pico monoclonal  en suero. El paciente tenía obviamente  un mieloma múltiple. Me hablaron de la  terapia disponible en ese momento con uno de los dos agentes alquilables,  ciclofosfamida, y el paciente obtuvo algún beneficio con la terapia pero murió  nueve meses más tarde.

Comprobé  entonces  la historia clínica  en la clínica Mayo y observé  la historia de las visitas previas de cada paciente. Observé  que esta mujer había estado en la Clínica Mayo en 1945, casi 20 años antes. En ese momento, ella se quejaba de fatiga pero su hemoglobina y otras pruebas de laboratorio fueron normales, aunque la velocidad de sedimentación globular era muy alta. Era  de más de 100. El médico que la vio en ese momento ordenó una  prueba de relación albúmina / globulina que resultó ser anormal. Ahora, ¿por qué  el médico no dispuso de una prueba de electroforesis de proteínas séricas?Esta prueba está disponible en todo el mundo hoy en día, por entonces no.

Pues bien, la sencilla razón era que sólo estaba disponible en un laboratorio de investigación. Así que es bastante obvio que no era una prueba que se realizara con asiduidad en la práctica clínica. Hoy en día, hacemos entre 600 y 700  electroforesis de proteínas séricas  todos los días en nuestro laboratorio.

En cualquier caso, el médico también ordenó radiografías de los huesos e hizo un examen de médula ósea que mostró  un 3% o 4% de células plasmáticas  que es lo normal. Muy sabiamente, no se recomendó  ningún tratamiento específico para el paciente. Ella regresó 13 años después y se encontraba  asintomática, se sentía bien. Sus pruebas de laboratorio fueron satisfactorios, pero aún así , se realizó  una electroforesis de proteínas séricas que mostró un pico M típico o proteína monoclonal en el suero de casi  3 gr/del  que es bastante sustancial.

Ella todavía estaba asintomática y no había ningún otro cambio. Su médula ósea se mantuvo sin cambios. No tenía lesiones óseas. Por lo que fue enviado a casa sin tratamiento específico. Y luego, unos meses antes de verla en 1964, desarrolló dolor óseo y como he mencionado, tenía características típicas de mieloma que condujeron a su fallecimiento.

En 1966  el pico M había sido reconocido sobre todo por el Dr. Waldenström en Suecia. Él, a principios de 1950, dijo que estos pacientes tenían “hipergammaglobulinemia esencial” y no recomendaba ningún tratamiento para ellos. Al cabo de unos años se utiliza el término de la gammapatía monoclonal benigna, que era el término utilizado en el momento en que vi a esta paciente. Cuando publicamos el documento, puntualizamos que  la gammapatía monoclonal benigna no siempre es benigna y que estos pacientes deben ser seguidos.

Durante la próxima década, acabé encontrando 241 pacientes de la Clínica Mayo que tenían proteína monoclonal en suero, una gammapatía monoclonal, pero sin características de mieloma múltiple o un trastorno relacionado. Cuando este artículo fue publicado unos 15 años más tarde, se encontró que el 1% de los pacientes con una anormalidad de una proteína en la sangre progresó a mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom o amiloidosis  cada año. Al cabo de diez años, el 10% de los pacientes habría progresado y así sucesivamente.

En ese momento, teníamos datos de seguimiento de hasta 25 años. Cuando ese primer artículo fue publicado en 1978, en realidad hizo hincapié en que el 25% de los pacientes que tenían gammapatía  (y luego introdujo el término gammapatía monoclonal de significado incierto, GMSI) avanzaba a razón de 1% por año. Lo he subrayado en el documento que alarmó a muchos médicos y pacientes. Empecé a ver a los pacientes que estaban prácticamente muerta de miedo ya que tenían una probabilidad del 25% de desarrollar un tumor maligno grave e incurable – mieloma múltiple, macroglobulinemia, o amiloidosis.

Sin embargo, no hizo  hincapié en que había que vivir durante 25 años antes de tener este riesgo. Y puesto que la edad media de una persona con GMSI es de unos 70 años, si ese individuo es seguido por 25 años y luego durante ese período de tiempo, hay muchas otras cosas que van a suceder , como enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, otros cánceres que  son totalmente ajenos al mieloma y las células plasmáticas. En consecuencia, se hace menos aterrador el diagnóstico y el paciente mejor atendido simplemente siguiendo esa proteína M. Esa es una respuesta a su pregunta y si hay alguna otra pregunta acerca de cualquiera de los detalles, yo estaría feliz de tratar de responder a ellos.

Jenny: Bueno, una cosa importante  para mí es que se haya podido llegar a esta conclusión gracias a los  datos registrados  que han sido rastreados y mantenidos por el gran valor  que aporta investigar estos datos de hace tanto tiempo.

 Dr. Kyle: Sí. Somos muy afortunados aquí ya   que tenemos registros de pacientes que se remontan a 1907. Por ejemplo, hace tan sólo unos meses, tuve un correo electrónico de un paciente en Canadá, que me preguntó acerca de su abuelo. Con la fecha de nacimiento de su abuelo y su dirección en ese momento, yo era capaz de encontrar su ficha de la Clínica Mayo y, efectivamente, este paciente había estado aquí. Tenía un cáncer del estómago y fue operado. Y entonces en ese momento de 1919 por lo que recuerdo, los pacientes estaban en el hospital durante diez días después de la cirugía abdominal y por desgracia, en el 8º o 9º día, el paciente comenzó a tener fiebre, que resultó ser  neumonía, que era una complicación fatal. La autopsia confirmó el diagnóstico de neumonía y también mostró que no había evidencia de  restos de cáncer  en el abdomen después de la cirugía para su cáncer de estómago.

Y, por supuesto, en 1919 si hubieran tenido los antibióticos para la neumonía, el paciente podría muy bien haber sido curado o habría vivido más tiempo hasta la recaida de su enfermedad. Así el sistema de registros es muy importante. La segunda es que empecé a coleccionar cualquier muestra de suero, de la sangre que se queda después de las pruebas que se han realizado en ese paciente. Ordinariamente  la muestra de sangre se tira después de una semana porque no se puede, posiblemente, almacenar todas las muestras de suero de cada paciente. En cualquier paciente con mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, amiloidosis o gammapatía monoclonal, guardé el suero y esto nos permitió ir de nuevo a la historia del paciente y la muestra de suero recogidas en ese momento.

Por ejemplo,hace aproximadamente una década,mi colega el Dr. Vincent Rajkumar ,mirando a nuestros pacientes con GMSI y  utiliza una nueva prueba que mide las cadenas ligeras libres en el suero. Hemos sido capaces de encontrar muestras de suero en la mayoría de estos 1.384 pacientes con GMSI y esto puso de manifiesto que los valores de las cadenas ligeras libres resultó ser una característica importante de pronóstico para la gammapatía monoclonal de significado incierto. Solía bromear con el Dr. Rajkumar que hemos sido capaces de hacer este estudio en unas seis semanas y si no tuviéramos el banco de suero, nos habría llevado 25 o 30 años. Los  bancos de suero son muy importantes.

Jenny: Eso es increíble. Es tan importante su criterio con más de 40 años de experiencia. Quiero preguntarle acerca de mieloma quiescente. Así que una vez echado  un vistazo a la GMSI ¿cómo clasificar o definir el mieloma aquiescente tras los descubrimientos que nos ha explicado sobre la GMSI?.

 Dr. Kyle: Empecé  con los registros de los pacientes que tenían esta enfermedad  y se  comenzó guardar el suero en 1960, desde hace 55 años. Bueno, definimos los pacientes con GMSI como aquellos que tienen  un pico monoclonal de   ❤ g / dl y  menos de 10%  de células plasmáticasen  médula ósea . En ese momento, no había prácticamente un acuerdo general entre las personas que trataban el  mieloma en  tratar o no  a los pacientes y no existía  un diagnóstico de mieloma múltiple a menos que el pico M fuera superior a 3 gr. y la médula ósea tuviera  células plasmáticas por encima del  10% . Se hizo evidente para mí al  ver a los pacientes diariamente  que algunos de ellos podían  tener altos picos de componente monoclonal.

De hecho, recuerdo vívidamente el primer paciente que vi con un gran pico M. Uno de mis colegas me pidió atender a un paciente en consulta. Tenía un pico M de aproximadamente 3,5 gr/dl y una médula ósea con alrededor del 20% de células plasmáticas. Ambas características son de un diagnóstico de mieloma múltiple que requiere tratamiento. Hacía un año de este diagnóstico y cuando entré en la habitación, me esperaba encontrar  a un paciente pálido, anémico, con dolor de espalda y más y más síntomas de mieloma múltiple. En su lugar, vi a un hombre de negocios de 70 años de edad, que estaba completamente sano. Le pregunté las cuestiones relativas a los síntomas de mieloma múltiple. Sus respuestas fueron todas negativos. Sus pruebas de laboratorio, excepto para el pico M y la médula ósea, que contenía las células de plasma de un 20% eran normales. La hemoglobina, creatinina, calcio, radiografías de hueso, etc., eran normales.

Y yo dije: “Bueno, caramba, un paciente con hallazgos como el suyo es diagnosticado y tratado  habitualmente para el mieloma múltiple. Sin embargo, se encuentra bien  y sus otras pruebas de laboratorio son estables. Que vuelva  en seis meses, vamos a retrasar el tratamiento. “Y he aquí, que regresó en seis meses y nada había  cambiado. Esto se prolongó durante 20 años y  después de ese tiempo si se  encontró que tenía grandes lesiones líticas en sus huesos. En este momento, tenía insuficiencia cardíaca congestiva que se atribuyó a la enfermedad arterial coronaria y un infarto de miocardio. No hubo  amiloidosis. Y por lo que este seguimiento  se refiere  decidí no  tratarlo porque no tenía dolor en los huesos y no había otros síntomas distintos a los de su insuficiencia cardíaca congestiva. Cualquier tratamiento para el mieloma contendría esteroides que podrían causar retención de líquidos y hacer que su insuficiencia cardíaca congestiva fuera a peor.”

Así que no lo tratamos y un año más tarde, murió de insuficiencia cardíaca congestiva, pero no desarrolló ningún dolor en los huesos u otras características del mieloma múltiple. Con esta experiencia de ver a un paciente 20 años, he revisado los casos y encontré siete u ocho pacientes que tuvieron un pico M que era superior a 3 g / dl y tenía una médula ósea con más del 10% de células plasmáticas en consecuencia, cumplían  los criterios para el mieloma, pero no tuvieron síntomas en los siguientes cinco años. Etiqueté  a aquellas personas  como pacientes de  mieloma múltiple quiescente. Nunca los tratamos  y algunos de esos pacientes con SMM han estado  durante 25 años sin necesidad de ningún tratamiento.

Jenny: Eso es un hallazgo importante y crítico. Y usted ha visto a miles de pacientes.

 Dr. Kyle: Es por eso que es importante ver al paciente, pedir y obtener una buena historia, examinar al paciente y tener en consideración  todos los  datos de laboratorio. Siempre le digo a los compañeros y  a los residentes que deben  hacerlo cuando ven a un paciente y anotarlo todo.

Jenny: Así que se preguntará ahora, con su experiencia de 55 años dedicados  al mieloma , además de la evolución en el campo de la investigación  ¿cuáles son sus principales conclusiones acerca de estas condiciones precursoras? Sé que el Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma ha cambiado algunas de las definiciones hace poco pero tal vez usted podría darnos una respuesta con un profundo conocimiento del tema de los   principales puntos clave sobre los cambios que usted ha visto.

Dr. Kyle: Bueno, en primer lugar, se planteó este dilema en el  Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma y hemos cambiado lo que hemos hecho con los pacientes con mieloma múltiple quiescente  durante varios años. Hemos tratado de determinar quién es quién, es decir quién  va a progresar en los próximos dos años y quien puede permanecer asintomático durante una década o más. Eso no es fácil de hacer cuando ves al paciente al principio, así que hemos logrado identificar  las características de los pacientes que serían propensos a desarrollar mieloma múltiple sintomático en dos años , y  nuestro objetivo es identificar con  una probabilidad alta que el riesgo de esa  progresión a mieloma es de un 80% y después el siguiente paso – y puedo parar y darle algunas de esas características.

En primer lugar, si un paciente con mieloma múltiple quiescente, que es completamente asintomático, tiene una médula ósea con un  60% o más de células plasmáticas,  los pacientes (en más de 80% de los casos) desarrollará mieloma múltiple en menos de dos años. Otra característica es que los pacientes tienen un nivel de cadenas ligeras libres muy alto, una proporción mayor de 100: 1 y un nivel anormal de cadenas ligeras libres de al menos 100. Y también, los pacientes  tienen en  una resonancia magnética  dos o más lesiones óseas anormales.Estos pacientes  están destinadas a desarrollar mieloma en aproximadamente un 60% a 70% dentro de los próximos dos años. Ese aumento del riesgo de desarrollar mieloma múltiple junto con el tratamiento que se da con mayor facilidad (es decir, los nuevos agentes) y con un riesgo  menor ya  que al paciente lo que  le preocupa es el melfalán convencional u otros agentes alquilantes. Los agentes alquilantes se componen de melfalán, ciclofosfamida o BCNU. Los agentes alquilantes pueden poner a un paciente en riesgo de  padecer una mielodisplasia o leucemia aguda en realidad es por lo que no damos este tipo  agentes durante largos períodos de tiempo. Ahora tenemos los nuevos agentes como bortezomib, carfilzomib, lenalidomida, pomalidomida e Ixazomib. Esos son mucho más fácilmente tolerados por el paciente y  tienen un riesgo mucho menor  que los agentes alquilantes.

Los pacientes que han sido designados como de alto riesgo de mieloma, o de alto riesgo de mieloma quiescente  tienen que entrar en estudios prospectivos aleatorizados para demostrar que los pacientes realmente se pueden beneficiar en lo que se refiere a la supervivencia. Bajar solo  el pico M que es asintomático o la reducción de las células plasmáticas de la médula ósea pueden o no  detener el desarrollo de mieloma, macroglobulinemia o amiloidosis. Tenemos que proceder lentamente y con cuidado y hacer bien la diferenciación  entre la llamada enfermedad benigna de la  maligna con la mayor precisión posible.

Jenny: Permítame hacerle un par de preguntas de seguimiento. Cuándo se habla de alto riesgo en el mieloma quiescente  (sé que algunos pacientes de mieloma sintomático normal  o regular podrían tener características genéticas de alto riesgo), pero eso no es necesariamente lo que está diciendo.

Dr. Kyle: Bueno, las características genéticas de alto riesgo son también un factor, pero  no están asociados con la tasa de progresión del 80% o más. Es más baja. Es probablemente el 50% o tal vez 60% o algo así. Por lo tanto, es un factor, pero sólo porque un paciente tenga  “el lado negativo de la genética” o citogenéticas desfavorable no significa que uno sea tratado ya,alguno de los pacientes puede tener estos rasgos  citogenéticas desfavorables y todavía no progresar. Tengo que decir que  sólo el 15% o el 20% de los pacientes entran en el grupo “citogenética de alto riesgo”.

En resumen, no se debe tratar a un paciente con citogenética de alto riesgo a menos que tengan evidencia de enfermedad .

Jenny: Y entonces ¿qué pasa con las células plasmáticas de la sangre periférica en mieloma quiescente? ¿Se considera un alto riesgo?

Dr. Kyle: Sí, pero depende del número de células de plasma que circula en la sangre periférica. La primera vez que estudiamos células plasmáticas circulantes en los frotis de sangre periférica,  era una forma muy limitada de reconocer células plasmáticas circulantes. Ahora, con citometría de flujo, se va a  recoger una gran cantidad más  de células plasmáticas en la sangre periférica. Esto bien puede ser otro factor pronóstico importante para los pacientes con mieloma indolente, pero se necesitan más datos.

Jenny ¿Hay factores que desencadenan la progresión? ¿O qué se podría evitar? Por supuesto, cualquier persona con esta condición precursora amaría para atacarlo pronto y deshacerse de él, pero ¿ha notado en su investigación  factores específicos?

Dr. Kyle: En realidad no. No hay medicamentos o suplementos que sean útiles en este sentido. Hubo un estudio utilizando  la curcumina para los pacientes con GMSI, pero que no tuvo éxito y no impidió que la GMSI  progresara. Ahora, estudiando el  mieloma quiescente encontraríamos  un grupo mejor para estudiar, ya que, en contraste con la GMSI, el riesgo de progresión de mieloma latente es del 10% por año durante los primeros cinco años, así que es un grupo de pacientes que debe ser estudiado.

Jenny: Sí que tiene sentido. Usted ha hablado de lenalidomida y pomalidomida, los agentes que no son necesariamente la dura quimioterapia. ¿Cómo se está tratando?.

Dr. Kyle: Bueno, en primer lugar, hay protocolos y si un paciente tiene mieloma quiescente se debe estudiar la posibilidad de entrar en un ensayo de mieloma indolente. El hecho de que el paciente tenga características de alto riesgo no es una indicación a tratar debido a que no sabemos a ciencia cierta si la reducción del pico M y la disminución del número de células plasmáticas en la médula ósea  retrasaran  significativamente el desarrollo del mieloma múltiple sintomático.

SOBRE LA ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL (EMR)

Jenny: Vamos a hablar de la enfermedad mínima residual durante un minuto y algunas de las condiciones precursoras. En su opinión, ¿cuál es el progreso que se ha hecho  en la detección de enfermedad mínima residual? y también he oído que a veces los pacientes pueden volver a un estado GMSI después de ser tratados.  Creo que estamos haciendo más pruebas en pacientes ahora después del tratamiento para ver si han alcanzado este estado de enfermedad mínima residual. ¿Cuál sería su opinión al respecto?

Dr. Kyle: Bueno, un paciente que alcanza un nivel de enfermedad mínima residual tiene una respuesta completa estricta. Es difícil medir la cantidad de tumor restante. Sabemos que cuando encontramos  células monoclonales en la médula ósea  el tumor todavía existe,  aunque el pico M tanto en el suero y en la orina haya desaparecido y las inmunoglobulinas sean normales, el calcio y la creatinina sea normal, no haya lesiones óseas y el PET / CT no muestre ninguna actividad o lesiones óseas líticas, etc.

Así que el mejor resultado que el paciente logra es  el mejor  para ese paciente. Uno tiene que tener en cuenta que todos los pacientes con una recaída de su mieloma es del mismo isotipo que estaba presente inicialmente. Si usted tiene un mieloma IgG kappa cuando ese tumor reaparece, todavía es una IgG kappa no vuelve como una  IgA  lambda o algo por el estilo. Eso me sugiere  que hay células tumorales residuales y que si un paciente ha logrado una enfermedad  mínima residual  tardará más tiempo en recaer  que un paciente que tenga una respuesta parcial (RP) o una muy buena respuesta parcial (MBRP) o una respuesta completa (RC) o incluso una respuesta completa estricta (SCR) por lo que es todo una cuestión de grado, pero sí que tiene que tener en cuenta que cuando el mieloma vuelve  después de cualquier tratamiento, siempre lo hará con el mismo tipo de proteína que en el diagnóstico.

Una vez hace varios años tuve un paciente que presentaba una proteína monoclonal IgG kappa (GMSI). Esta paciente volvió cinco o seis años más tarde con mieloma múltiple de tipo IgG lambda. Y yo  dije, Dios mío, ¿ha desarrollado este paciente otro tumor? Fui de nuevo a la muestra de suero original que teníamos en uno de nuestros congeladores y miramos con más atención en el suero. Encontramos que en realidad tenía una muy pequeña parte de proteína IgG lambda, además de su gran proteína IgG kappa (gammapatía monoclonal biclonal). El clon más pequeño encontrado  inicialmente creció y se convirtió en la gran proteína IgG lambda.

Así que cuando el paciente tenía mieloma múltiple sintomático, no pudimos encontrar ninguna evidencia de la IgG kappa y que ahora era IgG lambda, pero que la IgG lambda había estado presente en la muestra original. Uno tiene que tener mucho cuidado en estas situaciones.

Otra cosa que hay que tener en cuenta es que no sabemos la causa del mieloma múltiple. No lo sabemos. ¿Hay algo en la médula ósea que podría ayudar  o hacer que el mieloma se asiente allí? ¿Y  si matamos  todas las células de mieloma, serian infectadas o dañadas nuevas células plasmáticas y obligadas a convertirse en malignas? En realidad, no sabemos la causa del mieloma.

Jenny: Interesante.¿Qué es lo más importante que un paciente de GMSI o mieloma aquiescente debe conocer y qué debe hacer?

Dr. Kyle: Bueno, creo que lo más importante es que el paciente no lo ignore y tenga una buena medición y un seguimiento . El médico recomendará la frecuencia que debería hacerse. Creo que si un paciente tiene una GMSI la  electroforesis de proteínas séricas debe repetirse en seis meses porque no hay manera de saber si esto sólo ha aparecido en los últimos meses o si  está presente desde hace diez años.

Y así, uno tiene que comprobar que en seis meses el umbral continua estable, entonces se puede volver a comprobar en seis meses a un año después y el médico hace un juicio en función del tamaño de la proteína y si las inmunoglobulinas no involucradas se reducen o ese tipo de cosas. Pero lo fundamental es que debe ser  objeto de seguimiento sobre una base regular y no como  hacen algunos pacientes. “No tienen  ningún síntoma y lo ignoran.” Sin embargo, la gammapatía monoclonal puede aumentar y el paciente puede presentarse con un hueso roto o con daño renal o una variedad de otros problemas.

@teresaregueiro

Fuente Myeloma Crowd

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@pacientesmielomamultiple

 

 

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