Alteraciones de alto riesgo en el mieloma múltiple con la Dra.Maria José Calasanz.

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Dra.Maria José Calasanz

Por Teresa Regueiro.

La Doctora  Maria José Calasanz Abinzano es Catedrática de Bioquímica y Genética y en la actualidad ejerce su profesión como Directora de la Unidad de Diagnóstico Genético Hematológico y Co-Directora Científica de CIMALAB Diagnostics de la Universidad de Navarra.

Con una amplia actividad docente desde el año 1981 en donde ha impartido clases de varias asignaturas relacionadas con su especialidad. Refleja como en 34 años de docencia ha viajado desde la Bioestadistica hasta la Genética en la actualidad.

Desde 1988 hasta la actualidad, su actividad docente e investigadora la ha compaginado con la dirección del Servicio de Análisis Genéticos en la Facultad de Ciencias (25 años: 1988-2015) y actualmente en CIMA (3 años: 2014-actualidad). En este tiempo, ha sido responsable de la creación y gestión del Servicio de diagnóstico genético oncohematológico. Desde el comienzo se han realizado del orden de 65.000 análisis citogenéticos solicitados por más de 35 hospitales del Norte de España. Actualmente, continua dirigiendo el servicio que tiene una plantilla humana versátil y bien formada y es pionero a nivel nacional en la implantación de nuevos procedimientos de diagnóstico genético en cáncer. Dirige cursos de formación continuada, actualización y formación en genética hematológica de personal técnico, médicos residentes y doctorandos.

Su actividad investigadora es amplia y la desarrolla a través del Servicio de Análisis Genéticos de la Universidad de Navarra, en el ámbito de las neoplasias hematológicas, formando parte de equipos de trabajo en la UN (CUN, CIMA, FACULTAD), así como nacionales e internacionales, y redes de investigación cooperativa. Desde aproximadamente el año 1990 ha potenciado la colaboración científica con varios grupos relevantes de investigación, tanto internacionales como nacionales, con los que colabora de manera estable.

En los últimos años, su investigación está más centrada en el ámbito del desarrollo de nuevas plataformas de análisis genéticos (SNPs arrays, ultrasecuenciación: NGS) para el hallazgo de nuevos marcadores genéticos en cáncer.

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La Dra. Calasanz y su equipo en el laboratorio CIMALAB Diagnostics en Pamplona.

La Dra.Maria José Calasanz es la “genetista” de la clínica universidad de Navarra. Nos va a hablar de eso que tanto nos preocupa y asusta, del alto riesgo citogenético en el mieloma múltiple, de las alteraciones que estratifican el mieloma y que lo hacen diferente, diferentes subtipos que estamos escuchando cada vez más.

A finales del año pasado sostuve una interesante charla con la Prof. Maria José Calasanz en el laboratorio de CIMA LAB Diagnostics en Pamplona. Ella me lo ha puesto muy fácil a la hora de explicarme como es el trabajo de su laboratorio en relación con el mieloma múltiple, la importancia del diagnóstico genético en una enfermedad como la nuestra para poder estratificar el riesgo y recibir un tratamiento adecuado para cada caso.

No deja de ser un tema muy complejo para los que no somos legos en la materia pero todo esto es muy importante para nuestra enfermedad. Casi todos los pacientes de MM hemos oido hablar alguna vez  de las alteraciones citogenéticas que marcan el alto riesgo  de nuestra enfermedad.

Maria José ha sido cercana, muy comunicativa, me ha presentado a su equipo y me ha mostrado algunas de las alteraciones que padecemos en los ordenadores del laboratorio,  ha hecho que me sienta  muy cómoda a pesar de la trascendencia e importancia del tema para una paciente de mieloma como yo y ahora os lo voy a contar.

¿Para qué se realiza el diagnóstico genético?

El diagnóstico genético en cualquier neoplasia hematológica se realiza si lleva asociada una actitud terapéutica, sino no tendría sentido.

El informe genético va a ayudar al clínico en tres aspectos:

1. En el diagnóstico, ya que hay alteraciones genéticas específicas de una determinada patología (Ej. la mutación JAK2 en síndromes mieloproliferativos).

2. En el pronóstico, ayuda al clínico a estratificar al paciente y por tanto a elegir la terapia en función del riesgo (Ej. la presencia de la mutación SF3B1 en ARSA, asociada a buen pronóstico).

3. Ayuda a seleccionar terapias moleculares dirigidas (Ej. la presencia del reordenamiento BCR/ ABL en LMC, y el fármaco Gleevec).

¿Lo que puede  aportar algo clínicamente?

Exacto. A pesar de que estamos en un momento de gran conocimiento y descripción de nuevos marcadores genéticos en leucemias, gracias a las nuevas tecnologías genómicas, en nuestro laboratorio soló implementamos en la rutina aquellos marcadores que aportan información clínica. Que tras la lectura del informe genético junto con los otros informes: citometría ,morfología… ayude a cualquiera de estos tres aspectos: diagnóstico, pronostico o tratamiento.

¿Y para el mieloma, cómo es el protocolo de tu laboratorio?

Centrándonos en el el diagnostico genético del mieloma lo que se pretende es definir a los pacientes alto riesgo citogenético. Todos los pacientes con MM deben ser evaluados al diagnóstico para la identificación de cambios citogenéticos de alto riesgo y una vez estratificados los pacientes en función de los resultados citogenéticos, el clínico, toma en consideración estos datos, junto a otros factores pronósticos (ECOG, función renal, creatinina, entre otros), y adaptará el tratamiento del paciente en función del riesgo.

De todas las técnicas disponibles en  2017 para el diagnóstico genético del MM, en nuestro laboratorio fundamentalmente utilizamos técnicas citogenéticas el cariotipo de bandas Gy el FISH (hibridación in situ con fluorescencia) en células plasmáticas aisladas.

Sabemos que el cariotipo no es una herramienta muy productiva en mieloma múltiple porque solamente se detectan cariotipos alterados en un 20% de los pacientes, quedaría un 80% con “no sabemos que tienen”. En cambio gracias al FISH la proporción de pacientes con alteraciones citogenéticas detectadas por esta prueba puede llegar al 80% , casi se revierten los porcentajes.

¿Son necesarias las dos?

Nosotros en CIMALAB hacemos las dos. Me consta que en el resto del país no todos hacen esta prueba pero… yo quiero pescar también ese 20% que complementaria los resultados del FISH, ya que la presencia de cualquier alteración cromosómica vista en un cariotipo, definiría tambien un MM de alto riesgo citogenético.

Si no se realiza el cariotipo como una prueba habitual de forma generalizada ,¿tu interés en hacerla es por que puedes encontrar algo mas que no encuentras con el FISH?

Claro porque el cariotipo analiza todo el genoma, los 46 cromosomas, en cambio el FISH es una técnica dirigida a evaluar marcadores específicos y definidos de alto riesgo (es decir, busca unas anomalías concretas).

¿Que alteraciones se analizan para evaluar el alto riesgo en FISH?

Existe un consenso internacional, y es el que se aplica en el protocolo GEM (Grupo Español del Mieloma), en evaluar como marcadores de alto riesgo citogénetico la presencia de:

– las translocaciones t(4;14) y t(14;16)

– deleción de TP53 o lo que es lo mismo del(17p)

– deleción de 1p y amplificación de 1q (1p/1q).

Si un paciente tiene al menos una de estas tres alteraciones consideramos que su mieloma es de alto riesgo, pero puede ocurrir que un paciente tenga simultánemente 2 o más alteraciones de alto riesgo. En este caso se estratificaría como “ultra alto riesgo”, lo que de nuevo modificaría su terapia.

Es importante señalar que el cariotipo se realiza con la medula ósea total: se extrae mediante aspirado medular, se cultiva y se obtiene el cariotipo evaluando si el paciente tiene 46 cromosomas o no.

Pero en cambio el FISH no se hace con la medula total sino que son evaluadas solamente las células plasmáticas aisladas, es decir, de la medula del paciente seleccionamos las células plasmaticas CD138 y hacemos la evaluación de estos marcadores en esas células plasmáticas.

¿En la recaída se deben realizar nuevamente estas pruebas citogenéticas?

Había cierta confusión con este tema: cuando se repetían, en remisión parcial, en recaída, etc… y podemos decir que así como es indiscutible realizar citometría de flujo para ver la EMR (enfermedad mínima residual), lo que está recomendado es volver a hacer el diagnostico genético en la recaída y, además, lo matizaría un poco más, solo si en el diagnóstico era de riesgo estándar porque si en el diagnostico era de alto riesgo va a continuar siéndolo en la recaída, pero el riesgo estándar si puede cambiar a alto riesgo en la recaída.

¿Estas son fundamentalmente  las técnicas que utilizáis?

Como hemos comentado, en el MM usamos técnicas citogeneéicas mientras que en otras patologías también usamos técnicas moleculares, por ejemplo: estudio de mutaciones en determinados genes con repercusión clínica.

En cambio en el mieloma múltiple hoy esta en pleno desarrollo el conocimiento de qué genes están mutados. Estamos asistiendo en los últimos dos  años a un avance sin precedentes en la caractericación molecular del MM mediante la utilización de tecnologías de secuenciación masiva (NGS). Estos estudios están mejorando nuestro conocimiento de la biología de la enfermedad, pero hasta ahora no están siendo trasladadas a la clínica. No tengo dudas de que en los próximos 3 a 5 años, cuando se hayan estabilizado y estandarizado los métodos de secuenciación masiva se constituirán como una nueva  herramienta en la rutina que permitirá mejorar significativamente el manejo genético de los pacientes con MM.

Ene ste sentido, nuestro laboratorio es uno de los tres centros de referencia del Grupo Español del Mieloma (GEM) y dado el conocimiento del estatus mutacional de los genes en MM, juntos estamos desarrollando un panel de secuenciación masiva (NGS) para analizar todos estos genes (prácticamente estamos ya en la fase final de la validacion), un panel que analiza nos sólo las mutaciones relevantes en MM, sino también reordeamientos y variaciones en el número de copias (CNVs).

¿Para qué sirve este panel?

Si ademas de todo lo que ya hemos hablado podemos aportar información del estado mutacional sería algo muy bueno, como te decía estamos ya acabando el diseño de un panel donde se evalúan mutaciones relevantes para ver el impacto que pueda tener a nivel clinico y en un futuro pasarlo a todos los pacientes.

Vamos a proponer que este panel pueda ser utilizado en el contexto GEM (de momento dentro del marco de ensayo clínico) y ojalá en un futuro pueda servir como una única prueba. En este panel encontramos que se podrán evaluar mutaciones pero ademas marcadores que tradicionalmente se hacen con FISH: traslocaciones, las ganancias y perdidas, los reordenamientos de los genes, IGH implicado en estas traslocaciones…

Pero hoy no hay que dar falsas expetativas ya que aunque sabemos que hay unos genes mutados todavía no conocemos con exactitud el impacto clínico de estas mutaciones. Hacen falta más estudios.

Aunque ya has dicho que eres partidaria del cariotipo y no se hace en todos los centros, ¿el resto de las pruebas son uniformes para todos?

No exactamente, pero es muy importante que los hematólogos y genetistas estemos alineados, hay que ser uniformes a la hora de realizar las mismas pruebas, en los mismos momentos de la enfermedad, no sirve unos en la recaída, otros en la revisión. Hay que estandarizar los procedimientos

En este sentido, los centros del GEM actúan coordinadamente y estandarizados, esto es myy importante. Se acaba de cerrar el GEM 2015 y se va a abrir el GEM 2017.

 

Muchas gracias Maria José por tu colaboración y por acercar un poco más la información al paciente de mieloma.

 @teresaregueiro.

Calasanz y yo Pamplona 2016

Con la Dra.Calasanz en Pamplona, diciembre 2016.

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